El MUT se localiza en una de las esquinas más antiguas y significativas del Centro Histórico de la Ciudad de México: Donceles y República de Argentina, a un costado de la Zona Arqueológica del Templo Mayor. Ubicado sobre parte del recinto sagrado de México-Tenochtitlan, el predio que hoy ocupa el museo quedó asociado hacia finales del siglo XVIII a José Francisco de Fagoaga y Arozqueta, marqués del Apartado, miembro de una de las familias más influyentes de la élite minera novohispana. En 1795, el marqués encargó al arquitecto y escultor Manuel Tolsá, una de las figuras centrales del neoclasicismo en México, la construcción de su residencia.
El edificio fue resultado de un proceso constructivo que incorporó ajustes y posibles reutilizaciones de estructuras previas. Su fachada de cantera, sobria y simétrica, expresa los ideales de orden y proporción propios del neoclásico, característicos de una época que buscaba dejar atrás los excesos del barroco y afirmar una nueva idea de modernidad. En su interior permanecen las huellas de las distintas modificaciones que ha experimentado a lo largo del tiempo.
El edificio da cuenta así de las transformaciones estéticas y urbanas de una ciudad en constante proceso de redefinición.